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Deux publications récentes mettent en cause l'étude de bioéquivalence qui a permis à Merck de remplacer l'ancienne formule du Levothyrox par la nouvelle en 2017. Les moyennes obtenues lors de cette étude masqueraient la réalité des situations individuelles.
En France, environ 2,5 millions de personnes prennent de la lévothyroxine, en grande majorité sous la forme de Levothyrox. Une nouvelle formule de ce médicament est arrivée dans les pharmacies en mars 2017. Seuls les excipients changeaient, le lactose de l'ancienne formule étant remplacé par le mannitol et l'acide citrique. Ce changement de formule a été justifié par le souci d'avoir une meilleure stabilité du produit.
Suite à l'arrivée du nouveau Levothyrox, des milliers de patients ont déclaré des effets secondaires. L'affaire est même arrivée devant la justice, avec une action collective au tribunal de Lyon, mais les plaignants ont été déboutés de leur demande. En parallèle, l'ANSM a considéré que seul 1,43 % des patients avaient déclaré des effets secondaires.
Cependant, les travaux d'une équipe franco-britannique semblent donner raison aux patients. Ils ont fait l'objet de deux publications scientifiques. Les chercheurs des universités de Toulouse et de Londres se sont intéressés à l'étude de bioéquivalence réalisée par Merck pour savoir si l'ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox étaient interchangeables. Avant de commencer un traitement avec la lévothyroxine, un dosage des hormones thyroïdiennes est généralement préconisé pour estimer la bonne dose de médicament nécessaire. Si les deux formules de Levothyrox sont bien équivalentes, alors les patients peuvent passer de l'une à l'autre sans problème.
Les moyennes cachent des situations individuelles problématiques
L'étude de bioéquivalence a inclus 204 personnes en bonne santé, âgées de 18 à 50 ans (59 % d'hommes). Pour savoir si les deux formulations étaient équivalentes, les volontaires ont pris une des deux formules, l'ancienne ou la nouvelle, et les variations de l'hormone ont été mesurées dans le sang. Plus tard, les scientifiques ont testé l'autre formule pour comparer et sont arrivés à la conclusion que l'ancien médicament pouvait être remplacé par le nouveau.
Un premier article paru dans la revue Clinical Pharmacokinetics a critiqué cette étude de Merck. En effet, les auteurs relèvent que chez plus de la moitié des participants, la bioéquivalence du produit n'était pas établie : le caractère substituable du médicament n'est donc pas démontré chez eux !
Plusieurs hypothèses pourraient expliquer que certaines personnes développent des effets secondaires. Par exemple, chez les patients, l'absorption du médicament peut être différente par rapport à des sujets en bonne santé. De plus, le mannitol, excipient présent dans la nouvelle formule et absent de l'ancienne, influencerait la fonction intestinale et donc la biodisponibilité de la lévothyroxine.
Dans un nouvel article paru cette semaine, la même équipe s'interroge sur le fait que Merck ait inclus plus de 200 personnes dans cette étude. En effet, ce type d'étude de bioéquivalence se réalise souvent sur bien moins de sujets. Or d'après Pierre-Louis Toutain, un des auteurs de cette recherche, plus le nombre de participants est important, plus il est facile d'obtenir un résultat qui entre dans l'intervalle de confiance fixé (0,9-1,1) : « Si on avait pris un nombre classique de sujets (entre 24 et 48, mais pas 200), ce ne serait pas passé. » L'intervalle de confiance donne un degré de sûreté du résultat. Un intervalle de confiance restreint à 0,9-1,1 semble assurer une certaine sécurité du résultat, mais ce choix « est annulé par le fait que l'on prend beaucoup de sujets ».
Ce qu'il faut retenir
Avant le changement de formule de Levothyrox, Merck a réalisé une étude de bioéquivalence sur plus de 200 personnes.
Une équipe franco-britannique signale que dans cette étude le médicament n’était pas substituable chez plus de la moitié des sujets.
Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées sur des échantillons plus petits.
SANTÉ - Le passage à la nouvelle formule de Levothyrox n’a pas provoqué de “problèmes de santé graves” en particulier pas plus d’hospitalisations, y compris chez ceux qui se sont tournés vers les alternatives à ce médicament pour la thyroïde, selon le rapport final d’un vaste étude sur plus de 2 millions de patients, publié jeudi 13 juin par l’Agence du médicament (ANSM).
Les résultats de cette étude de pharmaco-épidémiologie, annoncée en décembre 2018 par le ministère de la Santé, ont permis d’analyser le nombre de décès, d’hospitalisations et d’arrêts de travail d’au moins sept jours, ainsi que la consommation de médicaments entre avril et juin 2017 (à l’arrivée de la nouvelle formule) en les comparant à la période d’avril à juin 2016 pour les patients prenant l’ancienne formule.
L’analyse a fait suite à la vague de déclarations d’effets indésirables inexpliqués qui avait suivi l’introduction par le laboratoire Merck, au printemps 2017, de la nouvelle version du Levothyrox, modifiant certains de ses excipients et destinée à apporter davantage de stabilité au produit.
Pas d’augmentation de problèmes de santé graves
L’étude n’a pas mis en évidence d’augmentation de problèmes de santé graves (décès, hospitalisations, arrêts de travail...) ni de consommation de médicaments destinés à traiter des symptômes déclarés (antidouleurs, corticoïdes, antimigraineux, antivertigineux, antidiarrhéiques...) en lien avec le passage à la nouvelle formule du Levothyrox en France.
En revanche, elle montre “une nette augmentation” des consultations équivalant à 360.000 consultations supplémentaires pour l’ensemble de la population traitée en France (quelque trois millions, majoritairement des femmes).
À ces consultations, particulièrement de généralistes et d’endocrinologues, concentrées sur la période d’août à octobre 2017, s’ajoute une hausse relative de l’utilisation de certains médicaments comme les benzodiazépines (pris généralement pour dormir ou contre l’anxiété, ndlr).
Dans l’étude, le risque de décès ne différait pas statistiquement entre les deux groupes “6355 dans le groupe nouvelle formule (0,6%) et 6387 dans le groupe ancienne formule (0,6%)”.
Les résultats complémentaires confirment les résultats principaux qui ne sont pas en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Levothyrox, relève le docteur Rosemary Dray-Spira, épidémiologiste, co-auteure du rapport réalisé avec l’Assurance maladie/Cnam.
Consommation d’un peu plus de médicaments
Des analyses complémentaires concernent le groupe de patients (18%) qui ont arrêté la nouvelle formule fin 2017 pour prendre un autre médicament. “Chez eux non plus il n’y a pas eu plus d’hospitalisation”, remarque Rosemary Dray-Spira. “Ils ont en revanche consommé un peu plus de médicaments, mais dans des proportions qui restent modestes”.
2% ont arrêté la nouvelle formule, avec un arrêt dans leurs remboursements d’un traitement par hormone thyroïdienne.
À partir d’octobre 2017, des alternatives (L-Thyroxin Henning, Thyrofix, Tcap) au Levothyrox, sont devenues disponibles.
Dans l’ensemble, la nouvelle formule a entraîné une nette augmentation (+31%) de la fréquence des dosages de TSH, qui contribue à surveiller et adapter le traitement.
Extrapolé aux trois millions de patients traités, le nombre de dosages supplémentaires en 2017 est de “l’ordre de 1.080.000”.
L’AFMT pas surprise
Philippe Sopena, conseiller médical de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT), ne l’entend pas de cette oreille. Contacté par Franceinfo ce vendredi 14 juin, il estime que la parole des victimes est à nouveau minimisée. “En plus, ce sont des femmes, pas de chance! 85% de femmes, plus de 60 ans : typiquement le genre de personnes qui ne sont pas branchées sur internet, que l’on n’écoute pas. Cela faisait trente ans que l’on avait un médicament qui fonctionnait merveilleusement bien avec zéro plainte”, souligne-t-il.
Il estime par ailleurs que le changement de formule a été une “expérimentation grandeur nature”. Et qu’aujourd’hui, “nous sommes aujourd’hui à probablement un million de patients, sur trois millions qui la prenaient, qui ont abandonné la nouvelle formule. C’était des gens qui prenaient ce traitement depuis 30 ans, 15 ans, 5 ans… Ce n’était pas facile de trouver des alternatives. S’ils ont cherché à prendre autre chose, c’est qu’ils n’étaient pas bien.”
Me Jean-Denis Flori, qui défend les intérêts de 200 victimes présumées du Levothyrox, a déposé une requête auprès du juge d'instruction du pôle "santé" de Marseille qui enquête du chef "d'homicides involontaires, tromperie aggravée, blessures involontaires et mise en danger d’autrui."
Depuis avril 2017, des patients se plaignent d’effets secondaires parfois très invalidants de la nouvelle formulation du Levothyrox, médicament pris par trois millions de malades de la thyroïde.
La communauté médicale, longtemps dubitative, évoque un effet "nocebo" voire une hystérie collective amplifiée par les médias.
De fait, les associations qui menaient la fronde et réclamaient le retour à la nouvelle formule avaient du mal à apporter des arguments scientifiques.
Mais voilà qu’une étude publiée le 4 avril par la revue "Clinical Pharmacokinetics" rebat les cartes et donne raison aux patients.
Oui, la nouvelle formule du Levothyrox peut provoquer des effets indésirables chez certains malades, concluent des chercheurs en réanalysant les données du fabricant, le laboratoire Merck.
Non, les deux produits, pourtant bioéquivalents, "ne sont pas forcément interchangeables pour tous les patients."
Fort de ces conclusions, Me Jean-Denis Flori, demande que le juge interroge Agnès Buzyn, la ministre de la Santé, le directeur de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) , et les chercheurs.
L'avocat s'interroge notamment sur le sérieux et l'indépendance de l'ANSM.
Une analyse statistique publiée dans une revue médicale affirme que la nouvelle formule du médicament pourrait avoir causé les effets indésirables ressentis par plusieurs malades de la thyroïde.
Des malades de la thyroïde affirment depuis des mois que le changement de formule du Levothyrox a engendré des dérèglements de leur équilibre hormonal.
SANTÉ - L’évaluation faite par le laboratoire Merck pour mettre sur le marché en 2017 la nouvelle version du Levothyrox ne prenait pas suffisamment en compte les variations possibles des effets du médicament d’un patient à un autre, selon une étude parue jeudi 4 avril.
Ces variations individuelles pourraient expliquer les effets indésirables ressentis avec la nouvelle formule de ce traitement pour la thyroïde dont se sont plaints plusieurs dizaines de milliers de patients, selon cette analyse publiée dans la revue spécialisée Clinical Pharmacokinetics.
Cela pourrait en particulier expliquer que les symptômes rapportés apparaissent contradictoires, relevant tantôt de l’hypothyroïdie tantôt de l’hyperthyroïdie, évoquant des sous et surdosages. Des plaintes parfois attribuées à un effet “nocebo” (apparition d’effets indésirables d’origine psychologique), au grand dam des patients.
Un nouveau médicament plus difficilement absorbable par certains patients?
Dans cet “article d’opinion” publié dans la revue, le professeur biostatisticien Didier Condorcet (Toulouse, Inra/Ecole nationale vétérinaire) et des collègues français et britanniques ont repris l’analyse des essais de “bioéquivalence” moyenne réalisés par le laboratoire allemand Merck et mis en ligne par l’Agence du médicament (ANSM) en 2017 par souci de transparence.
Ce type de tests est recommandé par l’Union européenne et conçu au départ pour pourvoir commercialiser des génériques. En dépit du fait que les résultats ont été jugés satisfaisants, permettant ainsi de remplacer l’ancienne formule de ce médicament par la nouvelle, les reproches des patients ont afflué en France.
Les chercheurs observent que “plus de 50% des 204 volontaires” sains qui ont participé à cet essai réglementaire se situaient en réalité en dehors de la plage de bioéquivalence, c’est-à-dire en dehors de la norme acceptée basée sur des moyennes statistiques.
Par conséquent, ils s’interrogent sur “l’aptitude” de ce type d’essai de bioéquivalence moyenne à garantir que nouvelles et anciennes formulations de l’hormone thyroïdienne lévothyroxine soient substituables chez les patients. Le changement d’excipients -le lactose a été remplacé notamment par le mannitol- serait susceptible d’altérer l’absorption du médicament chez certains patients, relèvent-ils.
Merck se défend et assure avoir suivi les procédures
En mars 2017, à la demande des autorités françaises, une nouvelle formulation de Levothyrox a été homologuée dans le but d’éviter des problèmes de stabilité de l’ancienne formulation.
Le laboratoire Merck a réagi à la parution de cet article en indiquant que dans les autres pays, “les lancements de la nouvelle formule de Lévothyrox, en Suisse et en Turquie, se sont très bien déroulés, sans problématique d’effets secondaires particuliers et sans changement de traitements pour les patients”.
Merck ajoute que “des experts indépendants se sont penchés sur ces études (de “bioéquivalence moyenne”) et ont conclu à la pertinence et à la rigueur scientifique de l’approche”. “L’objectif des études de bioéquivalence est de démontrer que les deux formules se comportent de façon identique dans l’organisme, et n’ont pas pour but d’évaluer leur tolérance.”
Une méthodologie contestée
“La nouvelle formule satisfait plus de 2,5 millions de patients en France (sur 3 millions de patients sous traitement de produit à base de lévothyroxine)”, ajoute le laboratoire.
Par ailleurs, la méthodologie de cette étude, qui est présentée d’emblée comme un article “d’opinion” a été contestée après la parution de l’article. Certains dénoncent notamment la méthode statistique employée dans le cadre de l’analyse.
Entre les patients traités avec l’ancienne formule du Levthyrox et ceux qui reçoivent la nouvelle, il n’y aurait ainsi que des différences négligeables observables mathématiquement.
La justice a débouté mardi les 4.113 malades de la thyroïde qui avaient assigné le laboratoire Merck pour "défaut d'information" autour du changement de formule de son médicament Levothyrox.
Sur la demande principale "tendant à établir l'existence d'une faute délictuelle" du laboratoire allemand, le Tribunal d'instance de Lyon a débouté les plaignants, estimant notamment que Merck avait œuvré dans les règles et de concert avec les autorités sanitaires françaises.
Le tribunal a également retenu dans son jugement que "la qualité et la valeur thérapeutique du médicament nouvelle formule" étaient "certaines" et que sa notice contenait des informations "suffisamment précises et pertinentes" pour les patients concernés.
La justice estime ainsi que le laboratoire n'a commis aucune faute. "Le juge a reconnu la pertinence, au regard du cadre réglementaire en vigueur, du dispositif d'information mis en place lors de la transition, entre mars et septembre 2017, de l'ancienne à la nouvelle formule du Levothyrox", s'est félicité le directeur juridique de la filiale française Florent Bensadoun dans un communiqué.
La nouvelle formule du Levothyrox, prescrit contre l'hypothyroïdie, a été incriminée, entre mars 2017 et avril 2018, par quelque 31.000 patients victimes d'effets secondaires (fatigue, maux de tête, insomnies, vertiges, etc.).
Au cours de l'audience, délocalisée le 3 décembre dans un centre de congrès de la banlieue de Lyon en raison du très grand nombre de requérants, les avocats des plaignants regroupés dans une action collective via une plateforme en ligne avaient réclamé une indemnisation de 10.000 euros pour chacun d'eux, soit plus de 41 millions au total.
L'affaire fait par ailleurs l'objet, au pénal, d'une information judiciaire contre X instruite par le pôle santé du TGI de Marseille.
Ouverte le 2 mars 2018 pour tromperie aggravée, blessures involontaires et mise en danger de la vie d'autrui, elle a été élargie depuis par le parquet au chef "d'homicide involontaire".
Au total, trois millions de patients prennent ce médicament en France (premier marché mondial) et 2,5 millions de malades utilisent la nouvelle formule, selon Merck.
La France a été le premier pays où la nouvelle formule a été introduite.
Depuis, la Suisse a suivi sans rencontrer de difficultés et Merck a prévu de la lancer dans 21 pays de l'Union européenne.