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L’ancienne formule du médicament contre l’hypothyroïdie Levothyrox, dont la distribution devait s’arrêter fin septembre, sera finalement disponible jusqu’à fin 2021, selon un courrier du ministère de la Santé diffusé par une association de patients ce lundi 1 août.
Plusieurs associations réclamaient cette prolongation, estimant que ni la nouvelle formule du Levothyrox commercialisée par le laboratoire Merck depuis 2017 ni aucun des autres médicaments comparables récemment mis sur le marché ne convenaient à certains patients.
A l’issue d’un comité de suivi tenu le 6 juillet au ministère de la Santé, “l’ANSM a demandé aux laboratoires Merck de tout mettre en oeuvre pour maintenir la spécialité Euthyrox en France au-delà de septembre 2020. (...) Les laboratoires Merck ont répondu favorablement à cette demande. Ainsi le maintien d’Euthyrox en France se poursuivra-t-il en 2021”, explique la Direction générale de la santé (DGS) dans un courrier daté de vendredi, diffusé par l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT). Jointe par l’AFP, la DGS a confirmé l’envoi de ce courrier.
Un “temps supplémentaire” pour changer de traitement
L’Euthyrox est un médicament “initialement destiné au marché russe, correspondant strictement à l’ancienne formule de la spécialité Levothyrox, et faisant l’objet d’une importation à titre temporaire”, rappelle le ministère.
Au premier trimestre 2020, environ 95.000 patients étaient encore traités avec cette ancienne formule, “soit 3,1% des 3 millions de patients traités par lévothyroxine”, le principe actif de ce médicament, estimait le ministère en juillet.
“Cette prolongation de distribution d’Euthyrox offrira aux patients concernés un temps supplémentaire pour amorcer le changement de traitement dès que possible pour une alternative thérapeutique pérenne”, estime la DGS dans son courrier.
“Un immense soulagement”
Une annonce qualifiée par l’AFMT d’“immense soulagement” pour les patients concernés, qui ”étaient menacés d’être brutalement privés du médicament qui leur convient”.
Selon l’association, il s’agit d’un “changement radical de position” des autorités sanitaires, car à l’issue du comité de suivi du 6 juillet, le ministère qualifiait la fin de la distribution de l’Euthyrox en septembre d’“irrévocable” et évoquait seulement la nécessité “d’accompagner l’arrêt de distribution de ce médicament”.
Lors de ce comité de suivi, les associations AFMT, UPGCS et VST avaient réitéré leur opposition à cet arrêt, et évoqué “le risque sanitaire majeur qu’il y aurait à mettre en oeuvre une telle substitution (de traitement, NDLR) en pleine période de Covid”, avec un accès aux soins encore perturbé.
Selon l’AFMT, la DGS leur a expliqué ce changement par “la situation sur le front du Covid” et le retard pris par Merck dans le basculement vers la nouvelle formule du Levothyrox notamment en Russie.
Des effets secondaires mais pas de “problèmes de santé graves”
La nouvelle formule du Levothyrox, modifiant certains de ses excipients afin d’apporter davantage de stabilité au produit, a été incriminée, entre mars 2017 et avril 2018, par quelque 31.000 patients souffrant de maux de tête, insomnies, vertiges, etc.
Une étude de pharmaco-épidémiologie menée par l’Agence du médicament (ANSM) sur plus de deux millions de patients a conclu en juin 2019 que le passage à la nouvelle formule du Levothyrox n’avait pas engendré de “problèmes de santé graves”.
En juin 2020, plus de 3.000 consommateurs de ce médicament ont obtenu en appel à Lyon la reconnaissance d’un manque d’information du fabricant allemand Merck concernant le lancement de la nouvelle formule, avec une indemnisation de 1000 euros au titre du préjudice moral.
e laboratoire Merck, producteur d’Euthyrox (le nom sous lequel est vendue l’ancienne formule du Levothyrox), ne fournira plus la France à partir de la rentrée 2020.
AFPL'ancien Levothyrox disparaîtra des pharmacies en septembre (photo
Emmanuel Foudrot / Reuters
L'ancien Levothyrox disparaîtra des pharmacies en septembre (photo d'illustration)
SANTÉ - La fin de l’ancien Levothyrox a été repoussée à plusieurs reprises, mais cette fois semble être la bonne: cette version du médicament ne sera plus vendue en France à partir de septembre, après avoir été temporairement distribuée aux patients mécontents du changement de formule en 2017.
“Cela avait été reporté plusieurs fois, à fin 2018 puis à fin 2019, mais là, la date butoir semble bien actée”, a réagi auprès de l’AFP Beate Bartès, de l’association de patients Vivre sans thyroïde, qui a désormais “assez peu d’espoir”.
L’annonce a été faite par le ministère de la Santé après la septième réunion du comité de suivi sur ce médicament pour la thyroïde, dont le changement de formule avait été accusé par des milliers de patients de provoquer des effets indésirables (maux de tête, insomnies, vertiges...).
“Un arrêt définitif”
“Le laboratoire (Merck) producteur d’Euthyrox (nom sous lequel est vendue l’ancienne formule du Levothyrox, ndlr) a informé les autorités sanitaires de la fin de distribution de ce produit en France en septembre 2020”, a indiqué le ministère dans un communiqué.
“La décision a été prise conjointement avec le ministère”, a précisé à l’AFP Valérie Leto, pharmacien responsable de Merck France. Le laboratoire se dit incapable d’assurer l’approvisionnement au-delà: “C’est vraiment un arrêt définitif”.
Selon le ministère, “plus de 110.000 patients sont traités par Euthyrox, soit 3,7% des 3 millions de patients traités par lévothyroxine”, la substance active de ce médicament pour la thyroïde.
Mais selon Merck, ce chiffre, qui date du troisième trimestre 2019, est “obsolète”: “Selon les derniers chiffres en notre possession, environ 88.000 patients sont actuellement sous Euthyrox”.
Cinq concurrents disponibles
A l’inverse, Bartès juge que ce nombre pourrait monter à 150 voire 200.000 patients, en comptant ceux qui s’approvisionnent à l’étranger.
La polémique autour du Levothyrox a éclaté en 2017 après le changement de formule, qui concernait certains des excipients du médicament (et pas la substance active). Son objectif, selon le laboratoire: renforcer la stabilité du produit.
Les protestations des patients mécontents ont poussé le gouvernement à demander fin 2017 l’importation de l’ancienne formule (sous le nom d’Euthyrox), ainsi que l’arrivée sur le marché de produits concurrents du Levothyrox, jusque-là en situation de quasi-monopole.
Cinq sont disponibles à ce jour (L-thyroxin Henning, Thyrofix, L-thyroxine SERB, TCAPS et TSOLUDOSE, les deux derniers n’étant pas remboursés). Selon les chiffres officiels, le marché est dominé par la nouvelle formule du Levothyrox (76% des patients), suivie du L-thyroxin Henning (19%).
La liste des endroits où l’ancien Levothyrox est toujours disponible se réduit: en comptant la France, premier à avoir sauté le pas, quinze pays d’Europe sont aujourd’hui passés à la nouvelle formule, selon Merck. C’est pourquoi l’Euthyrox, précédemment importé d’Allemagne, l’a été de Russie fin 2019.
Pas de “problèmes de santé graves”
“A terme, il est prévu qu’au niveau mondial, l’ancienne formule soit remplacée par la nouvelle, en fonction des décisions et des autorisations que nous recevrons des autorités”, a souligné Mme Leto.
Le ministère de la Santé publiera en février des recommandations destinées aux médecins, pharmaciens et patients “pour les accompagner dans tout changement” de traitement.
Selon une étude menée sur plus de deux millions de patients, publiée en juin par l’Agence du médicament ANSM, le passage à la nouvelle formule du Levothyrox n’a pas engendré de “problèmes de santé graves”.
D’après les rapports de pharmacovigilance de l’ANSM, 31.000 signalements d’effets indésirables ont été déposés entre mars 2017 et avril 2018. Les associations assurent que davantage de malades sont concernés.
L’affaire fait en outre l’objet de procédures judiciaires. Au pénal, elle est instruite par le pôle santé du tribunal de Marseille.
Au civil, le procès en appel a eu lieu mardi à Lyon et la décision a été mise en délibéré au 9 avril. Ce procès oppose Merck à quelque 3.300 malades, qui l’accusent de les avoir mal informés lors du changement de formule. En première instance, les plaignants avaient été déboutés.
Deux publications récentes mettent en cause l'étude de bioéquivalence qui a permis à Merck de remplacer l'ancienne formule du Levothyrox par la nouvelle en 2017. Les moyennes obtenues lors de cette étude masqueraient la réalité des situations individuelles.
En France, environ 2,5 millions de personnes prennent de la lévothyroxine, en grande majorité sous la forme de Levothyrox. Une nouvelle formule de ce médicament est arrivée dans les pharmacies en mars 2017. Seuls les excipients changeaient, le lactose de l'ancienne formule étant remplacé par le mannitol et l'acide citrique. Ce changement de formule a été justifié par le souci d'avoir une meilleure stabilité du produit.
Suite à l'arrivée du nouveau Levothyrox, des milliers de patients ont déclaré des effets secondaires. L'affaire est même arrivée devant la justice, avec une action collective au tribunal de Lyon, mais les plaignants ont été déboutés de leur demande. En parallèle, l'ANSM a considéré que seul 1,43 % des patients avaient déclaré des effets secondaires.
Cependant, les travaux d'une équipe franco-britannique semblent donner raison aux patients. Ils ont fait l'objet de deux publications scientifiques. Les chercheurs des universités de Toulouse et de Londres se sont intéressés à l'étude de bioéquivalence réalisée par Merck pour savoir si l'ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox étaient interchangeables. Avant de commencer un traitement avec la lévothyroxine, un dosage des hormones thyroïdiennes est généralement préconisé pour estimer la bonne dose de médicament nécessaire. Si les deux formules de Levothyrox sont bien équivalentes, alors les patients peuvent passer de l'une à l'autre sans problème.
Les moyennes cachent des situations individuelles problématiques
L'étude de bioéquivalence a inclus 204 personnes en bonne santé, âgées de 18 à 50 ans (59 % d'hommes). Pour savoir si les deux formulations étaient équivalentes, les volontaires ont pris une des deux formules, l'ancienne ou la nouvelle, et les variations de l'hormone ont été mesurées dans le sang. Plus tard, les scientifiques ont testé l'autre formule pour comparer et sont arrivés à la conclusion que l'ancien médicament pouvait être remplacé par le nouveau.
Un premier article paru dans la revue Clinical Pharmacokinetics a critiqué cette étude de Merck. En effet, les auteurs relèvent que chez plus de la moitié des participants, la bioéquivalence du produit n'était pas établie : le caractère substituable du médicament n'est donc pas démontré chez eux !
Plusieurs hypothèses pourraient expliquer que certaines personnes développent des effets secondaires. Par exemple, chez les patients, l'absorption du médicament peut être différente par rapport à des sujets en bonne santé. De plus, le mannitol, excipient présent dans la nouvelle formule et absent de l'ancienne, influencerait la fonction intestinale et donc la biodisponibilité de la lévothyroxine.
Dans un nouvel article paru cette semaine, la même équipe s'interroge sur le fait que Merck ait inclus plus de 200 personnes dans cette étude. En effet, ce type d'étude de bioéquivalence se réalise souvent sur bien moins de sujets. Or d'après Pierre-Louis Toutain, un des auteurs de cette recherche, plus le nombre de participants est important, plus il est facile d'obtenir un résultat qui entre dans l'intervalle de confiance fixé (0,9-1,1) : « Si on avait pris un nombre classique de sujets (entre 24 et 48, mais pas 200), ce ne serait pas passé. » L'intervalle de confiance donne un degré de sûreté du résultat. Un intervalle de confiance restreint à 0,9-1,1 semble assurer une certaine sécurité du résultat, mais ce choix « est annulé par le fait que l'on prend beaucoup de sujets ».
Ce qu'il faut retenir
Avant le changement de formule de Levothyrox, Merck a réalisé une étude de bioéquivalence sur plus de 200 personnes.
Une équipe franco-britannique signale que dans cette étude le médicament n’était pas substituable chez plus de la moitié des sujets.
Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées sur des échantillons plus petits.
SANTÉ - Le passage à la nouvelle formule de Levothyrox n’a pas provoqué de “problèmes de santé graves” en particulier pas plus d’hospitalisations, y compris chez ceux qui se sont tournés vers les alternatives à ce médicament pour la thyroïde, selon le rapport final d’un vaste étude sur plus de 2 millions de patients, publié jeudi 13 juin par l’Agence du médicament (ANSM).
Les résultats de cette étude de pharmaco-épidémiologie, annoncée en décembre 2018 par le ministère de la Santé, ont permis d’analyser le nombre de décès, d’hospitalisations et d’arrêts de travail d’au moins sept jours, ainsi que la consommation de médicaments entre avril et juin 2017 (à l’arrivée de la nouvelle formule) en les comparant à la période d’avril à juin 2016 pour les patients prenant l’ancienne formule.
L’analyse a fait suite à la vague de déclarations d’effets indésirables inexpliqués qui avait suivi l’introduction par le laboratoire Merck, au printemps 2017, de la nouvelle version du Levothyrox, modifiant certains de ses excipients et destinée à apporter davantage de stabilité au produit.
Pas d’augmentation de problèmes de santé graves
L’étude n’a pas mis en évidence d’augmentation de problèmes de santé graves (décès, hospitalisations, arrêts de travail...) ni de consommation de médicaments destinés à traiter des symptômes déclarés (antidouleurs, corticoïdes, antimigraineux, antivertigineux, antidiarrhéiques...) en lien avec le passage à la nouvelle formule du Levothyrox en France.
En revanche, elle montre “une nette augmentation” des consultations équivalant à 360.000 consultations supplémentaires pour l’ensemble de la population traitée en France (quelque trois millions, majoritairement des femmes).
À ces consultations, particulièrement de généralistes et d’endocrinologues, concentrées sur la période d’août à octobre 2017, s’ajoute une hausse relative de l’utilisation de certains médicaments comme les benzodiazépines (pris généralement pour dormir ou contre l’anxiété, ndlr).
Dans l’étude, le risque de décès ne différait pas statistiquement entre les deux groupes “6355 dans le groupe nouvelle formule (0,6%) et 6387 dans le groupe ancienne formule (0,6%)”.
Les résultats complémentaires confirment les résultats principaux qui ne sont pas en faveur d’une toxicité propre de la nouvelle formule du Levothyrox, relève le docteur Rosemary Dray-Spira, épidémiologiste, co-auteure du rapport réalisé avec l’Assurance maladie/Cnam.
Consommation d’un peu plus de médicaments
Des analyses complémentaires concernent le groupe de patients (18%) qui ont arrêté la nouvelle formule fin 2017 pour prendre un autre médicament. “Chez eux non plus il n’y a pas eu plus d’hospitalisation”, remarque Rosemary Dray-Spira. “Ils ont en revanche consommé un peu plus de médicaments, mais dans des proportions qui restent modestes”.
2% ont arrêté la nouvelle formule, avec un arrêt dans leurs remboursements d’un traitement par hormone thyroïdienne.
À partir d’octobre 2017, des alternatives (L-Thyroxin Henning, Thyrofix, Tcap) au Levothyrox, sont devenues disponibles.
Dans l’ensemble, la nouvelle formule a entraîné une nette augmentation (+31%) de la fréquence des dosages de TSH, qui contribue à surveiller et adapter le traitement.
Extrapolé aux trois millions de patients traités, le nombre de dosages supplémentaires en 2017 est de “l’ordre de 1.080.000”.
L’AFMT pas surprise
Philippe Sopena, conseiller médical de l’Association française des malades de la thyroïde (AFMT), ne l’entend pas de cette oreille. Contacté par Franceinfo ce vendredi 14 juin, il estime que la parole des victimes est à nouveau minimisée. “En plus, ce sont des femmes, pas de chance! 85% de femmes, plus de 60 ans : typiquement le genre de personnes qui ne sont pas branchées sur internet, que l’on n’écoute pas. Cela faisait trente ans que l’on avait un médicament qui fonctionnait merveilleusement bien avec zéro plainte”, souligne-t-il.
Il estime par ailleurs que le changement de formule a été une “expérimentation grandeur nature”. Et qu’aujourd’hui, “nous sommes aujourd’hui à probablement un million de patients, sur trois millions qui la prenaient, qui ont abandonné la nouvelle formule. C’était des gens qui prenaient ce traitement depuis 30 ans, 15 ans, 5 ans… Ce n’était pas facile de trouver des alternatives. S’ils ont cherché à prendre autre chose, c’est qu’ils n’étaient pas bien.”
Me Jean-Denis Flori, qui défend les intérêts de 200 victimes présumées du Levothyrox, a déposé une requête auprès du juge d'instruction du pôle "santé" de Marseille qui enquête du chef "d'homicides involontaires, tromperie aggravée, blessures involontaires et mise en danger d’autrui."
Depuis avril 2017, des patients se plaignent d’effets secondaires parfois très invalidants de la nouvelle formulation du Levothyrox, médicament pris par trois millions de malades de la thyroïde.
La communauté médicale, longtemps dubitative, évoque un effet "nocebo" voire une hystérie collective amplifiée par les médias.
De fait, les associations qui menaient la fronde et réclamaient le retour à la nouvelle formule avaient du mal à apporter des arguments scientifiques.
Mais voilà qu’une étude publiée le 4 avril par la revue "Clinical Pharmacokinetics" rebat les cartes et donne raison aux patients.
Oui, la nouvelle formule du Levothyrox peut provoquer des effets indésirables chez certains malades, concluent des chercheurs en réanalysant les données du fabricant, le laboratoire Merck.
Non, les deux produits, pourtant bioéquivalents, "ne sont pas forcément interchangeables pour tous les patients."
Fort de ces conclusions, Me Jean-Denis Flori, demande que le juge interroge Agnès Buzyn, la ministre de la Santé, le directeur de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) , et les chercheurs.
L'avocat s'interroge notamment sur le sérieux et l'indépendance de l'ANSM.